Virus Epstein-Barr (EBV) et sclérose en plaques : quel est le lien ?

Epstein barr virus (ebv) et la sclerose en plaques

Le virus Epstein-Barr (EBV) et la sclérose en plaques (SEP)

Mieux comprendre les origines de la maladie : qu’est-ce que le virus EBV ?

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune complexe, caractérisée par la présence de lésions inflammatoires dans le système nerveux central des patients. Dans cette maladie, le rôle protecteur de plusieurs cellules du système immunitaire est détourné, et ces dernières participent à la mise en place et au maintien de l’inflammation du cerveau et de la moelle épinière.

Si la progression et la mise en place de la maladie dépendent de plusieurs facteurs, nous savons qu’une infection préalable au virus Epstein-Barr (EBV), est nécessaire pour le développement de la sclérose en plaques.

EBV est l’un des virus les plus courants infectant les humains. Très répandu dans la population générale, jusqu’à 95 % des personnes dans le monde ont été infectées par ce virus, qui se transmet par les fluides corporels tels que la salive. EBV est le plus souvent acquis au cours de la petite enfance ou au début de l’âge adulte. L’infection par EBV peut être asymptomatique ou provoquer une mononucléose infectieuse, également connue sous le nom de fièvre glandulaire.

EBV infecte les lymphocytes B, des cellules immunitaires humaines, avant de devenir latent : il reste dans les cellules même si sa présence est asymptomatique. À ce stade, le virus limite son activité, ce qui lui permet d’échapper à la surveillance immunitaire de l’hôte. Ainsi, une fois qu’une personne a été infectée par EBV (même si elle n’a présenté aucun symptôme), les lymphocytes B sont infectés à vie. Périodiquement, ce virus se réactive à l’intérieur du lymphocyte B infecté et les personnes excrètent de l’EBV dans leur salive, ce qui explique pourquoi l’infection par EBV est si courante.

Facteurs de risques de déclenchement de la SEP et EBV : l’infection par EBV provoque-t-elle la SEP ?

Si la sclérose en plaques est causée par une combinaison de plusieurs facteurs de susceptibilité, qu’ils soient génétiques ou environnementaux, le lien entre EBV et SEP est connu depuis plusieurs années. En effet, toutes les personnes qui développent une SEP ont été infectées par le virus EBV, sans que la contribution de ce dernier à la mise en place de la pathologie soit bien comprise.

Plusieurs études précédentes ont déjà mis en avant ce lien : les lésions cérébrales causées par la SEP n’apparaissent pas avant l’infection par le virus EBV, faisant de cette infection un prérequis important pour le développement de la sclérose en plaques. D’autres études ont également mis en avant la corrélation chez les personnes touchées par la SEP entre le taux d’anticorps dirigés contre EBV qu’elles possèdent et le degré d’activité de la maladie, la sévérité des atteintes cérébrales et le niveau d’inflammation au niveau des lésions.

Malgré tout, même si les chercheurs peuvent prouver que l’infection par EBV est un facteur de risque majeur au développement de la SEP, nous savons que le virus EBV à lui seul n’est pas suffisant pour provoquer la maladie, la plupart des personnes infectées par ce virus ne développant pas de SEP.
Plusieurs questions découlent de ces constatations : pourquoi certaines personnes infectées développent une SEP, alors que d’autres non ? Comment EBV interagit-il avec les autres facteurs de susceptibilité ?

Comment EBV pourrait-il déclencher la SEP ? La piste du mimétisme moléculaire

Parmi les recherches concernant le mécanisme par lequel EBV pourrait provoquer la mise en place de la sclérose en plaques, une hypothèse se démarque.

Lorsqu’une personne est infectée par le virus EBV, les lymphocytes réagissent en produisant des anticorps, des molécules immunitaires, aident à combattre le virus. Chez certaines personnes, la réponse du système immunitaire contre EBV est anormale, et entraîne l’attaque des tissus de l’organisme. Une partie du virus, appelée EBNA1 et reconnue par le système immunitaire, ressemble à une protéine du cerveau, l’anoctamine-2 (ANO2). De ce fait, les anticorps crées contre EBNA1 peuvent reconnaître à tort ANO2 et devenir des auto-anticorps, c’est-à-dire des anticorps dirigés contre l’organisme. L’organisme, pensant attaquer EBV, déclenche une cascade inflammatoire et des lésions tissulaires, caractéristiques de la sclérose en plaques. Ce phénomène est appelé mimétisme moléculaire : les cellules immunitaires confondent par erreur des protéines de l’organisme avec celles du virus. Ce phénomène conduit à la formation de lymphocytes T à réactivité croisée, qui reconnaissent donc plusieurs protéines similaires structuralement, et donc plus favorables à une réponse auto-immune.

Ce postulat est au cœur des travaux de recherche d’une équipe suédoise, dirigée par le docteur Olivia Thomas, qui a observé que les lymphocytes T à réactivité croisée, c’est-à-dire des lymphocytes réagissant à deux substances jugées similaires, sont significativement plus fréquents chez les personnes atteintes de la sclérose en plaques que chez les individus sains. Bien que les mécanismes moléculaires varient très probablement d’un patient à l’autre, ces travaux apportent une preuve mécanistique que les réponses immunitaires dirigées contre le virus EBV peuvent endommager directement le cerveau dans un contexte de SEP.

L’étude repose sur l’analyse d’échantillons sanguins de patients atteints de la SEP, comparés à des témoins sains. Les chercheurs ont réussi à isoler des cellules T capables de réagir à la fois à la protéine EBNA1 du virus EBV et à ANO2 du cerveau chez les patients SEP, ce qui n’est pas le cas chez les sujets sains.

Quelles interactions entre EBV, le génome des patients et l’environnement ?

Si quasiment toute la population est infectée par EBV au cours de sa vie, seul un petit nombre de personnes développe la SEP. Cela signifie qu’il existe d’autres facteurs que le virus EBV, tout aussi important dans la mise en place et le développement de la pathologie. Certains gènes influencent le processus de mimétisme moléculaire, contrôlant la façon dont le système immunitaire réagit aux corps étrangers, ou touchant des protéines liées à EBV.

Les interactions entre EBV et les autres facteurs environnementaux sont encore moins connues. Plusieurs études font le lien entre tabagisme et taux élevé d’anticorps dirigés contre EBV, augmentation de l’intensité de la réponse immunitaire dans des cas d’obésité ou de carence en vitamine D.

EBV comme moteur de la maladie ?

Les chercheurs continuent d’étudier le rôle potentiel d’EBV dans la persistance de la maladie, en plus de son rôle déclencheur. En effet, si EBV joue un rôle important dans la mise en place de l’inflammation dans la SEP, alors cibler ce virus pourrait constituer une stratégie de traitement.

Pour savoir si les vaccins contre EBV pourraient prévenir ou réduire la SEP, il serait nécessaire de développer une vaste étude sur le vaccin dirigé contre le virus EBV. Cette étude nécessiterait la vaccination de la population générale, puis une surveillance attentive sur 20 à 40 ans pour déterminer si le nombre de nouveaux cas de sclérose en plaques par an diminue.

Si le vaccin éradique efficacement le virus EBV chez une grande partie de la population et qu’un lien de causalité existe entre le virus et la maladie, nous devrions observer une réduction du nombre de personnes diagnostiquées avec la SEP. Cependant, si la vaccination contre le virus EBV réussit à le supprimer chez une grande partie de la population, mais qu’il n'est pas le seul facteur de risque de développement de la SEP, il pourrait y avoir une réduction du nombre de personnes qui développent la maladie, mais tous les cas de sclérose en plaques ne seraient pas évités.

Néanmoins, les travaux de l’équipe suédoise ouvrent également la voie à d’autres stratégies thérapeutiques, ciblant spécifiquement ces cellules immunitaires à réactivité croisée.

Plusieurs essais cliniques sont en cours, ciblant spécifiquement le virus EBV par différents moyens, dans un contexte de sclérose en plaques, pour étudier la fréquence et l’intensité des poussées et la progression de la maladie chez les patients traités.

Pour conclure

Il existe désormais des preuves convaincantes reliant l’infection par le virus EBV au risque de sclérose en plaques. Les données montrant que l’infection par le virus survient avant l’apparition de la maladie rendent très probable que le virus EBV soit nécessaire – mais pas suffisant – pour déclencher la maladie. La question de savoir si les vaccins dirigés contre EBV sont prometteurs en matière de réduction du nombre de cas ou de prévention de la SEP constitue un sujet de discussion passionnant et un défi pour les futurs domaines de recherche.

Pour les personnes vivant avec la sclérose en plaques, une autre voie de recherche importante concerne les études sur l’influence du virus EBV sur l’activité de la maladie.

Référence :
1. Global information statement – EBV and MS from MSIF 
2. A cell press Journal - cell.com